تداخلات دارويي و عوارض جانبي داروي ضد چاقي ارليستات
دانشگاه علوم پزشكي ايران
معاونت غذا و دارو
ترجمه و نگارش:
دكتر فروغ قدس
(كارشناس دارويي)
1387
مقدمه:
ارليستات يك مهار كننده آنزيم ليپاز روده ميباشد كه در كنار رژيم غذايي كم كالري،ورزش و اصلاح عادات غذايي براي كاهش وزن افراد مبتلا به چاقي استفاده ميشود.اين دارو با نام تجاري xenical (ودر ايران با نام ونوستات) به شكل كپسول هاي خوراكي 120 ميلي گرمي در بازار موجود ميباشد. نحوه مصرف دارو يك كپسول همراه يا حد اكثر 1 ساعت پس از صرف هر وعده غذايي حاوي چربي ميباشد.
به علت مصرف بي رويه و خودسرانه اين دارو، به نظر ميرسد تحقيقات بيشتر در خصوص عوارض ناخواسته و تدا خلات دارويي ارليستات ضروري ميباشد.مطالب ذيل ترجمه مقاله اي است كه در اين زمينه در سال 2008 در مجله Drog safetyبه چاپ رسيده است.
***********************
چكيده:
ارليستات به عنوان يك داروي ضد چاقي ،مهار كننده قوي و اختصاصي آنزيم ليپاز روده ميباشد.به نظر ميرسد كه اين دارو موجب بروز عوارض خفيف تا متوسط گوارشي نظير مدفوع چرب،اسهال ودرد شكم ميشود.همچنين در موارد نادري عوارض كبدي جدي مانند هپاتيك كلستاتيك گزارش گرديده است. اما در هر صورت ارليستات در بيماري كبد چرب غير الكلي سودمند ميباشد.همچنين به واسطه اثر اين دارو بر روي كاهش وزن،به طور غير مستقيم در كاهش فشارخون موثر ميباشد.همچنين اين دارو بر روي ميزان كلسيم،فسفات،منيزيم،آهن،مس،روي و نيز بيوماركر
هاي استخواني بي تاثير ميباشد.نكته قابل توجه در خصوص ارليستات، تاثيري است كه در موارد نادر بر روي كليه داشته و منجر به آسيب حاد كليوي ميشود كه احتمالا به خاطر تاثيري است كه روي كاهش جذب چربيها و در نتيجه ايجاد اجسام صابوني كلسيمي و افزايش جذب اگزالات باند نشده و در نتيجه ايجاد هايپر اگزالوريا دارد.ارليستات تاثير مثبتي بر روي روند متابوليسم كربوهيدراتها دارد.تا كنون شواهدي دال بر افزايش ريسك سرطانها در نتيجه مصرف اين دارو گزارش نگرديده است.ارليستات بر روي روند جذب بسياري از دارو ها از جمله وارفارين،آميودارون،سيكلوسپورين،تيروكسين و ويتامينهاي محلول در چربي دارد.اين مقاله مروري،به عوارض نسبت داده شده به ارليستات و تداخلات دارويي آن ميپردازد.
***********************
ارليستات يك داروي ضد چاقي ميباشد كه معمولا بصورت دوزهاي 120 ميلي گرمي 3 بار در روز به همراه يك رژيم غذايي كم كالري در افراد چاق با اندكس توده بدني (BMI) بيشتر از 30 كيلوگرم بر متر مربع و افراد داراي اضافه وزن با BMIبيشتر از 28 داراي ريسك فاكتورتجويز ميشود.اين دارو يك مهار كننده قوي و اختصاصي آنزيم ليپاز ميباشد.در يك فرد سالم،ميزان مهاركنندگي آن براي آنزيم ليپاز معده 6/46 تا 4/91 درصد و براي آنزيم ليپاز لوزالمعده 2/51 تا 6/81 درصد ميباشد . اين دارو بر روي آميلاز،ترپسين ،كموترپسين و نيز فسفوليپازها بي تاثير ميباشد و يا تاثير بسيار كمي
دارد.ليپاز گوارشي تري گليسيريد موجود در غذا را به اسيد هاي چرب و مونوگليسيريد تبديل ميكند تا قابل جذب شوند.ميانگين درصد چربي در مدفوع افراد استفاده كننده از اين دارو 32 درصد و در گروه پلاسبو 5 درصد ميباشد.محيط اثر ارليستات روده ميباشد و جذب گوارشي آن به جريان خون ناچيز ميباشد. مطالعات دوسويه كور با گروه پلاسبو و كنترل نشان داده كه ميزان جذب سيستميك ارلستات قابل اغماض ميباشد و در دوزهاي درماني بر روي آنزيم ليپاز سيستميك بي تاثيرميباشد.در اين مطالعه ميزان سرمي ارليستات كمتر از 10 نانو گرم در هر سي سي پلاسما اندازه گيري شد.
مقاله حاضر نتيجه جمع آوري مطالعاتي است كه با جستجو در مدلاين و بعضي منابع ديگر ميباشد.
***********************
1-عوارض جانبي :
1-1.سيستم گوارشي:
با توجه به مكانيسم عمل ارليستات،عوارض گوارشي خاصي به اين دارو مرتبط ميباشد.شامل:مدفوع چرب،احساس دفع ناگهاني،اسهال،نفخ شكم،درد شكم،بي اختياري در دفع وشقاق مقعد گزارش گرديده است.در كنترل راندوم ،در گروه كنترل عوارض جانبي
گوارشي بيشتري در مقايسه با گروه دريافت كننده پلاسبو ديده شد. همچنين در بيماران دريافت كننده ارليستات ،ابتلا به كوليت گزارش گرديده است ،اما شواهدي دال بر اينكه ابتلا به اين عارضه در گروه كنترل در قياس با كروه دريافت كننده پلاسبو تفاوت معني داري دارد موجود نمي باشد.
حداقل 90 مورد ابتلا به پانكراتيت در مصرف كننده هاي ارليستات گزارش گرديده است.بنابر اين به نظر ميرسد رابطه اي بين مصرف ارليستات و ابتلا به پانكراتيت حاد با ميزان آميلاز نرمال در يك بيمار مرد با فقدان سابقه مشكل صفراوي در گذشته و پرهيز از الكل ،وجود دارد.اثبات اين مدعا گروه دريافت كننده پلاسبو هستند كه در طول 2 سال هيچ كدام به پانكراتيت مبتلا نشده اند.
بين مصرف ارليستات و عوارض جدي كبدي ارتباط وجود دارد.در يك مورد استفاده كننده اين دارو ابتلا به هپاتيت كلستاتيك حاد گزارش گرديده است.همچنين دو مورد اختلال كبدي تحت حاد نيز گزارش گرديده است كه در يكي از اين موارد نكروز سلولهاي كبدي مشاهده شده است.عارضه نكروز وسيع سلولهاي كبدي در يك مورد ديگر نيز گزارش گرديده استكه اين عارضه را ميتوان جزو عوارض نادر ايديوسينكراتيك اين داروبه شمار آورد.اين دارو با بروز هپاتيت در 15 زن مصرف كننده اين دارو ارتباط دارد.از اين افراد تب خفيف به همراه ائوزينوفيليا،افزايش ميزان ايمونوگلوبولين اي،سايتوپني و واكنشهاي آلرژيك گزارش گرديده است.
علي رغم تمام اين عوارض ارليستات تاثير مثبتي بر روي بيماري كبد چرب غير وابسته به الكل دارد.اين بيماري 10 تا 51 درصد از اختلالات كبدي درجوامع مختلف را شامل ميشود.مطالعات مختلف نشان داده كه مصرف ارليستات باعث كاهش فعاليت آمينوترانسفراز سرمي ميشود.
نكته قابل توجه اين است كه بروز عوارض گوارشي در اثر مصرف ارليستات تنها به اثر مهار كنندگي آن بر روي آنزيم ليپاز مرتبط نمي باشد.در مطالعه اي بر روي موش هاي صحرايي ويستار ،آسيب بافتي در غشاء وبافت همبند مخاط روده كوچك ديده شده است.همچنين اين دارو باعث افزايش مهاجرت لنفوسيتها به مخاط روده كوچك ميشود.اين آسيب به طور نسبي با مصرف دگزامتازون قابل پيشگيري ميباشد.چنين عارضه اي در مطالعات انساني گزارش نشده است.
ارليستات باعث تسريع در تخليه معده و كاهش ترشحات بعد از صرف وعده غذايي چرب ميشود.در نتيجه پيك افزايش قند خون پس از صرف وعده غذايي را تشديد ميكند.در هر صورت ارليستات بر ميزان فيزيولوژيك و يا رفتاري اشتها در پاسخ به وعده غذايي چرب تاثيري ندارد.علاوه بر اين ارليستات سبب تغيير چشمگيري در ميزان غلظت پلاسمايي كوله سيستوكينين در طي صرف وعده غذايي چرب نمي شود.
ارليستات باعث افزايش حجم مدفوع و تغيير در قوام آن ميشود.عوارض گوارشي ناشي از مصرف ارليستات با مصرف همزمان غذاهاي فيبر دار كاهش ميابد.
داروي لوپراميد اثرات سودمندي بر اصلاح قوام مدفوع و كمك به كنترل دفع دارد.
1-2. فشار خون و عملكرد قلب:
در متون گزارش خاصي در خصوص تاثير ارليستات در بروز آريتمي قلبي گزارش نشده است.تحقيقات نشان داده درمان با ارليستات در طي 1 سال باعث كاهش خفيفي در تعداد پالسهاي قلبي در بيماران باپرفشار خوني كنترل نشده دارد.اما در بيماران با فشار خون نرمال و يا كنترل شده چنين اثري ديده نشد.
اين دارو با اثري كه در كاهش وزن دارد تاثيرات سودمندي در كنترل فشار خون در بيماران پر فشار خون،افراد با مشكلات متابوليكي ومبتلايان به ديابت مليتوس دارد.و ميزان اين تاثير بستگي به مقدار كاهش وزن بيمار دارد.ارليستات از اين لحاظ بر ساير داروهاي ضدچاقي برتري دارد.
3-1. سيستم عصبي:
در مورد بروز عوارضي چون نشانه هاي افسردگي گزارشهاي متفاوتي وجود دارد.در يك مورد از مصرف كنندگان ارليستات بروز افسردگي گزارش شده است.البته رابطه فيزيولوژيك قابل توجيهي بين ارليستات و بروز افسردگي موجود نمي باشد.بطور كلي چاقي در بروز افسردگي نقش دارد وتحقيقات نشان داده كه كاهش وزن باعث بهبود
آن ميشود.در يك مطالعه اثرات ارليستات بر رفتار خانم هاي سالم بررسي شد.در اين مطالعه بهبود چشمگيري در خلق آنها پس از كاهش وزن مشاهده گرديد.البته در مقايسه با افراد كه از راه رژيم غذايي اقدام به كاهش وزن كرده اند تفاوت معني داري در اين زمينه وجود ندارد.اين دارو همچنين در كنترل وزن بيماران شيزوفرنيك تحت درمان موثر ميباشد.استفاده از ارليستات در درمان مبتلا يان به بوليميا در 2 مورد گزارش شده است.و بالاخره در خصوص ارليستات در موارد معدودي عوارضي مانند بيقراري،سردرد و فراموشي گزارش شده است.
1-4.سيستم عضلاني و اسكلتي:
كاهش وزن با دمينراليزه شدن و پوكي استخوان رابطه دارد.از لحاظ تئوري،مهار ليپاز توسط ارلستات سبب ايجاد اجسام صابوني نامحلول اين چربيها با املاحي مانند كلسيم در محيط روده ميشود.اين در حالي است كه طي 2 مطالعه ،تجويز 21 روزه ارليستات اثر قابل ملاحظه اي روي بالانس كلسيم،فسفر،منيزيم،آهن،مس يا روي ندارد.بعلاوه بيوماركر هاي حاصل از ترن اور استخواني مانند الكتروليت هاي موجود در خون و ادرار در طي مصرف ارليستات بدون تغيير باقي ماتده است.ساير مطالعات نشان داده مصرف اين دارو در طي 1 سال،افزايش نسبي ترن اور استخواني را باعث ميشود كه احتمالا حاصل كاهش جذب ويتامين دي و يا كلسيم ميباشد.اما در هر صورت تغييري در توده استخواني يا دانسيته استخواني در طي 1 سال مشاهده نشده است.اما پيشنهاد شده
كه از مكمل هايي مانند كلسيم و ويتامين دي درطول درمان استفاده گردد.
1-5.عملكرد كليه:
با توجه به اينكه عدم جذب چربي ميتواند بر باعث كاهش ميزان كلسيم آزاد در روده شود لذا ميزان كلسيم باند شونده با اگزالات نيز كاهش يافته در نتيجه ميزان جذب اگزالات در روده افزايش يافته و منجر به هايپراگزال اوريا(افزايش اگزالات ادرار) ميشود.د ر مدل آزمايشگاهي موش صحرايي،مصرف ارليستات همراه با رژيم غذايي حاوي اگزالات تاثير مثبتي بر افزايش اگزالات ادرار داشته است.اين نتيجه با كاهش خفيف كلسيم و يا منيزيم ادرار وافزايش خطر ايجاد سنگ كليه همراه است.در يك مطالعه ديگر بر روي زنان نژاد هندو اروپايي همراه با بيماري زمينه اي مزمن كليه،ارليستات باعث القاء آسيب حادكليوي ثانويه ناشي از نفروپاتي حاد اگزالاتي گرديده است.در بيوپسي بافت كليه،بلورهاي اگزالات كلسيم در توبولار لومن مشاهده شده است.مورد مشابهي در خصوص عارضه فوق از يك زن 55 ساله با نارسايي مزمن كليه و ديابت،در اثر مصرف ارليستات گزارش شده است.همچنين از يك زن 42 ساله احتباس ادرار،تكرر ادرار،ادم پا و پلي ديپسي گزارش شده است.با اين وجود رابطه منطقي بين اين عوارض و مصرف ارليستات وجود ندارد.
1-6.سيستم اندوكرين:
ارليستات متابوليسم كربوهيدراتها را در افراد چاق سالم و يا با مشكل زمينه اي ديابت را بهبود ميبخشد.همچنين اين دارو اثرات مثبتي در كاهش نياز بيماران ديابتي به دوز داروهاي ضد ديابت و انسولين دارد.با اين وجود مصرف ارليستات در دوران بارداري توصيه نمي شود.اين دارو عملكرد بافت اندوتليال را در زنان با ديابت دوران بارداري ،بهبود ميبخشد كه اين اثر به علت تاثير اين دارو بر روي كاهش LDL ميباشد.علاوه بر اين ارليستات باعث كاهش مقاومت به انسولين ميشود كه اين قضيه بر روي تشكيل و كليرانس AGE ها موثر ميباشد.همچنين ارليستات باعث كاهش جذب اين مواد از روده ميشود.همچنين ارليستات باعث افزايش لپتينميا و افزايش سطح خوني نوروپپتيد Y در بيماران چاق ميشود.ارليستات ميزان تستسترون را در خانم هاي مبتلا به PCOS كاهش ميدهد.ارليستات با كتواسيدوز در زنان مبتلا به ديابت تيپ يك مرتبط است.در اين بيماران تجويز ارليستات سبب دهيدراتاسيون پيش رونده ميشود.درنتيجه منجر به مقاومت انسولينيونياز بيشتر به انسولين ميشود.در نتيجه اين بيماران در طي استفاده از اين دارو نياز به مونيتورينگ دارند.
1-7.پوست:
به نظر ميرسد بين مصرف ارليستات و واسكوليت پوستي رابطه وجود دارد.
در يك خانم 34 ساله،72 ساعت پس از مصرف ارليستات عوارضي چون ميالژياوآرترالژيا ديده شده است.در بيوپسي پوست در نواهي مويرگهاوسياهرگها التهاب لكوسيتوكلاستي مشاهده گرديده است.اين عوارض با قطع دارو و تجويز NSAID ها بهبود پيدا ميكند.بنا برگزارش كميته بررسي بي خطري داروها،ازسپتامبر1998 تا فوريه 2005 ،1519مورد واكنش نسبت به ارليستات در مقايسه با گروه دريافت كننده پلاسبو گزارش شده است كه از اين ميزان 8/11 درصد موارد مربوط به واكنشهاي پوستي وبافت ساب كوتانئوس ميباشد.
1-8.سرطان:
مطالعات حيواني نشان داده كه بين ميزان ورودچربي خوراكي و وافزايش ريسك سرطان كولون ارتباط وجود دارد.اين اثر احتمالا با تاثير مستقيم چربي بر سلولهاي ناحيه كولون رابطه دارد.در موش هاي صحرايي دريافت كننده عامل كارسينوژن ديمتيل هيدرازين،بين تجويز ارليستات و افزايش پروليفراسيون سلولي رابطه وجود دارد كه به نظر ميرسد با ميزان چربي موجود در رژيم غذايي ارتباط ندارد.با اين وجود در مطالعات طولاني مدت (بين 2تا4سال) بين گروه دريافت كننده ارليستات و گروه دريافت كننده پلاسبو از لحاظ ميزان ابتلا به سرطان تفاوتي ديده نشده است.ارليستات يك مهاركننده تيواستراز(موثر در سنتز اسيدهاي چرب)ميباشدكه يك آنزيم موثردرپيشرفت تومورها
ميباشد.مطالعات نشان داده كه ارليستات طي اين مكانيسم از تكثير بي رويه سلولهاي اندوتليال جلوگيري ميكند.طي مطالعه ديگري در موش،ارليستات طي اين مكانيسم باعث افزايش روندآپوپتوزيس سلولهاي تومورومهارپيشرفت كانسر پروستات ميشود.اين يافته ها درآينده و با تغيير در فرمولاسيون ارليستات وتغيير در زيست دستيابي اين دارو،ممكن است در درمان كانسر پروستات و سينه مورد توجه قرار گيرد.
2- تداخلات دارويي:
2-1.ويتامين هاي محلول در چربي:
جذب اين دسته از ويتامينها ممكن است با ارليستات كاهش پيدا كند.درداوطلبان سالم درمان كوتاه مدت با ارليستات جذب بتاكاروتن وويتامين ايي را به طورقابل ملاحظه اي كاهش داده است ولي برميزان جذب ويتامين آ بي تاثير ميباشد.در مطالعات باليني در طي 2 سال،غلظت ويتامينهاي محلول در چربي در پلاسما(شامل آ،دي،اي وبتاكاروتن) كاهش يافته ولي اين تغييرات در دامنه باليني ميباشد.لذا در درمان چاقي با اين دارو،معمولا يك مكمل ويتاميني نيز تجويز مي شود.
2-2.وارفارين:
در يك مطالعه كوتاه مدت ،درطي مصرف ارليستات تغيير قابل ملاحظه اي از لحاظ
فارماكوكينتيك وفارماكوديناميك داروي وارفارين مشاهده نگرديده است.با اين وجود يك مورد افزايشINR دريك مرد 66 ساله با سابقه فيبريلاسيون بطني تحت درمان با وارفارين مشاهده شده است.در شروع درمان با ارليستات،به نظر ميرسد كه به علت كاهش جذب ويتامين كا،ميزان نياز به وارفارين كاهش ميابد.لذا اين دسته از بيماران بايد از لحاظ دوز وارفارين مصرفي تحت مونيتورينگ باشند.
2-3.آميودارون:
آميودارون يكي از پرمصرف ترين داروهاي ضدآريتمي قلبي درآمريكا ميباشدوبه علت ليپوفيل بودن ساختارشيميايي اين دارو،به نظر ميرسد كه ارليستات باعث كاهش جذب اين دارو ميگردد.اين تداخل باعث باعث نرسيدن غلظت اين دارو به حد درماني ميشود.
2-4.سيكلوسپورين:
گزارشات زيادي درخصوص تداخل ارليستات و سيكلوسپورين وجود دارد كه با توجه به اينكه اين دارو در افراد با پيوند اعضامصرف ميشود چنين تداخلي از اين لحاظ كه ممكن است باعث رد پيوند گردد اهميت دارد.در يك بيمار29 ساله با وجود مصرف ارليستات 2 ساعت قبل از تزريق سيكلوسپورين،كاهش غلظت خوني سيكلوسپورين مشاهده گرديد.ميتوان نتيجه گرفت كه اين كاهش غلظت با كاهش جذب چربي وعده غذايي ارتباط داردويك تداخل مستقيم دارو-دارو نمي باشد.علاوه براين در افراد با رژيم غذايي
پرچرب مصرف ارليستات باعث ايجاد اسهال شده و اين قضيه بر روي ميزان جذب سيكلوسپورين موثر ميباشد.
2-5.داروهايCNS :
افزايش وزن يكي از عوارض شايع داروهاي ضدتشنج ميباشد.يك گزارش بيانگر كاهش جذب لاموتريژين در يك زن 18 ساله مصرف كننده ارليستات شده است.لذا سطح خوني اين داروها بايد كنترل شود.مطالعه ديگري نشان دهنده عدم تاثير ارليستات بر سطح پلاسمايي هالوپريدول،كلوزاپين،كلوميپرامين،دزيپرامين ويا كاربامازپين در يك دوره درماني 8 هفته اي شده است.مطالعه ديگري بيانگر اثرات سودمند ارليستات در در مان هايپرگلايسمي ناشي از كلوزاپين وافزايش وزن ناشي از اين دارو در يك مرد 35 ساله شيزوفرنيك ميباشد.
2-6.داروهاي ضد بارداري خوراكي:
مطالعات دوسويه كور با مقايسه با گروه دريافت كننده پلاسبو نشان داده كه ارليستات بر روي روند مهار تخمك گذاري توسط اين دسته از دارو ها بي تاثير ميباشد.
2-7.تيروكسين:
گزارش شده كه ارليستات باعث بروز علائم هايپوتيروئيديسم در بيمار مبتلا به بدخيمي غده تيروئيد و دريافت كننده تيروكسين ،شده است.جذب رودهاي تيروكسين با محتواي دسگاه گوارش ارتباط دارد به طوري كه باند شدن بعضي از مواد با تيروكسين
باعث كاهش جذب آن ميشود.ارليستات نيز ممكن است با همين مكانيسم باعث كاهش جذب اين دارو شود.
2-8.الكل:
ارليستات با مهار آنزيم ليپاز روند تخليه معده در اثر صرف مشروبات الكي را تسهيل ميكند.مطالعه اي ديگر بيانگر عدم تاثيرارليستات در فارماكوكينتيك اتانول ميباشد.به طور كلي پيشنهاد شده كه در طي دوره درمان با ارليستات مصرف مشروبات الكلي به 1 يا 2 بار در هفته محدود شود.
2-9.داروهاي ضد ديابت:
مطالعات نشان داده كه مصرف ارليستات همراه با انسولين ويا ساير داروهاي ضد ديابت در بيماران مبتلا به ديابت تيپ 2 مفيد ميباشد.ارليستات بر روي روندفارماكوكينتيك داروي گليبن كلاميد ومتفورمين بي تاثير ميباشد.مصرف همزمان ارليستات و سولفونيل اوره ها ومتفورمين باعث افزايش پيك هايپوگليسمي در مقايسه با گروه كنترل ميباشد.كه ميزان اين عارضه خفيف تا متوسط ميباشد.در اين ميان 4 مورد(يك نفر در گروه پلاسبو و 3 نفر در گروه دريافت كننده ارليستات) در اثر شوك هايپوگلايسمي به مداخله پزشك احتياج پيدا كردند.لذا اين دسته از بيماران بايد از لحاظ سطح قند خون مونيتور شوند.
2-10.داروهاي ديگر:
ارليستات بر روي فارماكوكينتيك فني توئين،سيبوترامين،فلوكستين،آمي تريپتلين
فنترمين،ديگوكسين،لوزارتان،آتنولول،فوروسمايد،كاپتوپريل،نيفديپين،پرواستاتين،سيمواستاتين وآتورواستاتين بي تاثير ميباشد.مصرف همزمان ارليستا ت با استاتين هاو فيبراتها اثرات مثبتي بر روي پارامترهاي متابوليكي در بيماران چاق مبتلا به كلسترول خوني بالاويا ساير سندرم هاي متابوليكي دارد.
3-نتيجه:
ارليستات از طريق مهار آنزيم ليپاز عمل ميكند.اين آْنزيم كمك به هضم تريگليسريد هاي موجود در وعده غذايي مي نمايد.اين دارو به همراه يك رژيم غذايي كم كالري در درمان چاقي مفيد ميباشد.مصرف ارليستات عمدتا با عوارض گوارشي در ارتباط است كه اين عوارض به مرور زمان در طي مصرف دارو كاهش ميابد.عوارض سيستميك ندرتا از اين دارو گزارش شده است.بسياري از گزارشات مربوطبه عوارض جانبي سيستميك ارليستات داراي اعتبار باليني محدود و در حد گزارش موارد انفرادي ميباشد.ارليستات امروزه در سطح جهاني تجويز ميشود و مطالعات وسيع باليني در خصوص آن صورت گرفته است.